处于长江中、下游的东吴政权，面对刘备势力的迅速发展，深感不安。只是由于当时双方合力抗曹尚是共同的战略目标，这一矛盾才暂时未曾激化。到了公元211年，孙权占据交州（今广东、广西）后，力量进一步扩大；而当时曹操正忙于兼并关中马超、韩遂势力，稳定后方，无暇南顾。孙权便趁这个机会向刘备索还荆州，而刘备则以“须得凉州，当以荆州相与”为藉口拒绝归还。
两国矛盾日趋尖锐，曾一度以兵戎相见。最后虽然达成了平分荆州的协议：以湘水为界，孙权占有江夏、长沙、桂阳，刘备据有南郡、武陵、零陵，但是两国间的矛盾并未真正消除。公元219年，孙权乘蜀汉荆州守将关羽率军北攻襄阳、樊城，与曹魏大军激战不已，造成后方空虚之际，派遣大将吕蒙“白衣渡江”，袭占关羽的后方基地江陵。
关羽闻讯后仓猝率军回救，结果兵败被杀，孙权遂占有了整个荆州。这样一来，孙、刘矛盾便全面激化，最终导致了夷陵之战。公元221年，刘备在成都称帝，国号汉，史称蜀汉，年号章武。一个月后，刘备决定大举攻吴，企图为关羽报仇，夺回荆州。魏文帝曹丕见到孙刘联盟内部分化瓦解，不胜高兴，并乘机煽风点火，多方寻找机会以加剧吴蜀之间的矛盾冲突，好坐收渔人之利。
蜀汉方面诸葛亮、赵云等绝大多数大臣、将领都看到了大举攻吴对蜀不利，因此再三规谏刘备不要出兵攻吴。但是，正在气头上的刘备丝毫也听不进这些意见。至于孙权方面，在夺得了荆州之后，为了巩固既得利益，也不愿再加剧吴蜀之间的冲突，曾两次遣使主动向刘备求和，但均为刘备所断然拒绝。东吴南郡太守诸葛谨（诸葛亮之兄）也曾给刘备写信，向他陈说利害，希望刘备停止攻吴行动。
刘备同样置之不理。公元221年7月，刘备亲率蜀汉军队十多万人，对吴国发动了大规模的战争。当时，两国的国界已西移到巫山附近，长江三峡成为两国之间的主要通道。刘备派遣将军吴班、冯习率领4万多人为先头部队，夺取峡口，攻入吴境，在巫地（今湖北巴东）击破吴军李异、刘阿部，占领秭归。为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，又派侍中马良到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
孙权在面临蜀军战略进攻的情况下，奋起应战。他任命右护军、镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共五万人开赴前线，抵御蜀军；同时又遣使向曹丕称臣修好，以避免两线作战。陆逊上任后，通过对双方兵力、士气以及地形诸条件的仔细分析，指出刘备兵势强大，居高守险，锐气正盛，求胜心切，吴军应暂时避开蜀军的锋芒，再伺机破敌，耐心说服了吴军诸将放弃立即决战的要求。
果断地实施战略退却，一直后撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一线。然后在那里停止退却，转入防御，遏制蜀军的继续进兵。并集中兵力，准备相机决战。这样，吴军完全退出了高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。公元222年正月，蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区，屯兵长江两岸。二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，建立了大本营。
这时，蜀军已深入吴境二三百公里，由于开始遭到吴军的扼阻抵御，其东进的势头停顿了下来。在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，蜀军不得已乃在巫峡、建平（今四川巫山北）至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。为了调动陆逊出战，刘备遣前部督张南率部分兵力围攻驻守夷道的孙桓。孙桓是孙权的侄儿，所以吴军诸将纷纷要求出兵救援，但陆逊深知孙桓素得士众之心，夷道城坚粮足，坚决拒绝了分兵援助夷道的建议，避免了分散和过早地消耗兵力的行为。
从正月到六月，两军仍然相持不决。刘备为了迅速同吴军进行决战，曾频繁派人到阵前辱骂挑战，但是陆逊均沉住气不予理睬。后来刘备又派遣吴班率数千人在平地立营，另外又在山谷中埋伏了8千人马，企图引诱吴军出战，伺机加以聚歼。但是此计依然未能得逞。陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了主动优势地位。
六月的江南，正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士不胜其苦。刘备无可奈何，只好将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。由于蜀军是处于吴境二三百公里的崎岖山道上，远离后方，故后勤保障多有困难，且加上刘备百里连营，兵力分散，从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
